许多癌症与细胞自我修复机制出现故障有关。名为 BRCA（BReast CAncer susceptibility gene）的蛋白质在细胞修复 DNA 损伤的过程中起关键作用，它突变时会促进癌症发展。如果在癌细胞中禁用 BRCA 修复系统，它们有可能转向备用修复机制，借此逃避靶向药物治疗。
近来，美国费城天普大学（Temple University）路易斯卡茨医学院（LKSOM）的科学家们发现，同时使用两种靶向疗法，双管齐下进行治疗，可以消除癌细胞至少两种备用修复机制。这种治疗策略有效地减少了癌细胞可用的修复途径，有助于消灭癌细胞。描述这种双合成致死性（dual synthetic lethality）的论文发表在近日的《细胞》子刊《Cell Reports》上。
BRCA 基因产生的蛋白质参与 DNA 修复。当其发生突变，变成缺陷型时，DNA 修复就可能无法正常进行，导致某些类型癌症（如乳腺癌和卵巢癌）的发生。BRCA 突变可以是遗传性（生殖细胞）或自发性（体细胞）。BRCA 基因突变约占遗传性乳腺癌的 25% 至 30%，和所有乳腺癌 5% 至 10%。据估计，约 72% 的具有遗传性 BRCA1 突变的人，和约 69% 的具有 BRCA2 突变的人，会在 80 岁前患上乳腺癌。而在每年约 2.2 万多名被诊断为卵巢癌的女性中，大约 15% 至 20% 的患者携带 BRCA 基因突变。
BRCA 蛋白主要修复 DNA 单链损伤，并且起维持细胞遗传稳定性的重要作用。具有 BRCA 缺陷突变的癌细胞通常是依赖于聚 ADP- 核糖聚合酶 1（PARP1）蛋白介导的 DNA 修复。PARP 是细胞中另一种重要的 DNA 修复蛋白，主要修复 DNA 双链损伤。BRCA 突变型癌细胞由于 BRCA 失活，DNA 修复非常依赖于 PARP，倘若 PARP 活性进一步受到抑制，这些细胞分裂时就会产生大量无法修复的 DNA 损伤，导致癌细胞死亡。临床上，PARP1 抑制剂可显著提高患有遗传性 BRCA 突变的癌症患者的无进展存活期。
▲用 PARP 和 RAD52 抑制剂组合疗法在 BRCA 缺陷型肿瘤中发挥双重合成致死效应（图片来源：Cell Report）
然而，随着时间的推移，PARP1 抑制剂的有效性会下降，患者最终出现癌症复发。据本论文资深研究员， 微生物及免疫学教授 Tomasz Skorski 博士介绍，癌细胞有多种保护自己免于死亡的方式，PARP1 抑制剂会失效，是因为只靶向一种 DNA 修复途径是不够的。“肿瘤细胞最终通过激活 BRCA 介导的另一个备份修复途径来逃避 PARP1 抑制，” Skorski 博士说：“我们以前的研究表明，RAD52 修复途径是一条潜在的逃避路线，所以我们同时抑制 PARP1 和 RAD52，来看是否能引发对癌细胞更有效的杀伤力。”
Skorski 博士的团队首先在具有 BRCA 缺陷型的实体瘤和白血病细胞系中进行了一系列体外实验。他们使用一种在研 RAD52 抑制剂，证明了 RAD52 抑制剂能增强 PARP 抑制剂 olaparib 的抑癌作用。Olaparib 是美国 FDA 批准的首个 PARP 抑制剂，用于治疗部分卵巢癌和乳腺癌等多种癌症，它也是首个有潜力利用 DNA 损伤应答（DDR）通路缺陷（如 BRCA 突变），来优先杀死癌细胞的靶向疗法。这项研究的结果显示，对于所有肿瘤类型，RAD52 抑制剂加 olaparib 的双重抑制疗法彻底清除了 BRCA 缺陷型肿瘤细胞！
然后，研究者在小鼠中针对 BRCA 缺陷型肿瘤测试了双重抑制疗法的效果。小鼠试验的结果与体外细胞系试验的结果类似。研究者发现，双重抑制疗法在体内对肿瘤具有强烈的作用，并显示出比任何单一疗法更高的活性。
重要的是，体外和体内试验的结果都表明，具有正常 BRCA 活性的健康细胞并不受双重抑制的影响！“正常细胞继续使用 BRCA 介导的修复途径作为主要 DNA 修复途径，并不会特别依赖 PARP1 或 RAD52，” 该论文第一作者，博士生 Katherine Sullivan-Reed 解释说。不对正常细胞造成太大伤害的疗法，有助于降低患者使用靶向治疗时可能出现的副作用严重程度。
这项新研究显示，对肿瘤患者进行 BRCA 缺陷型基因测序筛选，并为其开发一种能抑制 RAD52 的药物来与 PARP 抑制剂同时使用，有望成为一种行之有效的治疗策略。Skorski 博士的团队计划继续研究其他 DNA 修复途径，希望通过调控这些途径对 BRCA 缺陷型肿瘤细胞造成重大后果，但正常细胞却不会受到太大影响。 “我们的主要目标之一是找到能杀死癌细胞的额外目标，而不增加对正常细胞的毒性。” Skorski 博士补充说。
我们祝贺 Skorski 博士的团队，希望这一发现能带来有效的新药，通过靶向细胞修复途径来帮助患者杀死癌细胞。
参考资料
[1] Temple scientists eradicate cancer cells through dual targeting of DNA repair mechanisms
本文转载自：药明康德