2018 年 6 月 20 日，清华大学医学院刘云才课题组在《Nature Immunology》期刊发表论文，揭示了蛋白质泛素化通过改变 T 细胞受体信号强度和 T 细胞分化方向来调控过敏性疾病发病的新机制。

随着卫生条件的提高，人类受到病原感染的概率不断降低，然而伴随的是过敏性疾病发病率的持续升高。上世纪 80 年代末，有学者提出“卫生假说”（hygiene hypothesis），指出感染频率的降低将会提高过敏性疾病的发病概率。这一假说的免疫学基础被认为是一型和二型辅助 T 细胞（TH1/TH2）的分化失衡。当病原刺激缺乏时，T 细胞会更多地分化为 TH2 亚型，并通过分泌二型细胞因子，促进 IgE 生成等引起过敏性疾病。随后，研究人员发现 T 细胞受体（TCR）的信号强度是决定 T 细胞分化方向的关键因素，然而其具体机制尚不清楚。

在本文中，研究者发现在 T 细胞中敲除泛素连接酶基因 Itch 和 WWP2 的小鼠会分化出更多的 TH2 细胞，并自发产生自身免疫性疾病和肺部炎症。进一步的研究表明，Itch 和 WWP2 在功能上协同调节 TCR 信号的强度，这二者形成复合体并通过催化去磷酸化蛋白酶 SHP1 的泛素化并减弱其对酪氨酸激酶 Lck 的结合从而调节 TCR 近端信号，并最终影响 T 细胞的分化方向。这一研究阐释了蛋白质泛素化在 TCR 信号强度和 T 细胞分化方向的调节作用，加深了我们对于“卫生假说”和 TCR 信号强度决定 T 细胞分化方向的理解，并对过敏性疾病和自身免疫病的治疗提供了新的思路和靶点。

刘云才课题组一直致力于研究蛋白质泛素化作用于免疫调节的机理及免疫疾病的发生机制，发表了多篇原创性高水平研究论文。课题组先前发现 Itch 在 TH2 细胞的分化过程中具有重要调节作用（Nature Immunology, 2002），此外 Itch 和另一 E3 连接酶 Cbl- b 共同作用于 TCR 信号调节（Immunity, 2010）。本次研究在前期研究的基础上进一步深化了蛋白泛素化在 T 细胞免疫反应中的作用。

本项由课题组博士后研究员 Daisuke Aki 主导完成的论文题为《The E3 ligases Itch and WWP2 cooperate to limit TH2 differentiation by enhancing signaling through the TCR》。该研究得到国家自然科学基金委，科技部和清华 - 北大生命科学联合中心等资助。